Praia Vermelha do Sul - Foto: Carla404 (Licença-cc-by-sa-30)

No século XVI, Ubatuba fazia parte de uma região litorânea maior ocupada pelos índios tupinambás. A primeira possível referência ao local aparece na obra de Hans Staden, que permaneceu cativo numa aldeia chamada Uwatibi em Angra dos Reis, a qual tinha o mesmo nome do local da atual cidade de Ubatuba, sítio em que os índios tupinambás se reuniam com muitas canoas para expedições de guerra contra os tupiniquins e os portugueses em Burikioca (Bertioga) e Upau-Nema (São Vicente).

Tanto Hans Staden quanto outros autores europeus da época mencionam que o chefe supremo dos tupinambás era Cunhambebe e que seu território se estendia desde o Rio Juqueriquerê, em Caraguatatuba, até o Cabo de São Tomé, no leste do estado do Rio de Janeiro, abrangendo também todo o território ao longo do Rio Paraíba do Sul. Apenas décadas mais tarde, nos relatos de José de Anchieta, é que encontramos menção à aldeia de Iperoig, que pode significar 'rio do tubarão' ou 'rio das perobas'.

Os índios tupinambás sofreram primeiro o impacto dos portugueses, uma vez que foram escravizados para os engenhos de cana-de-açúcar em São Vicente. Isso motivou uma firme aliança dos tupinambás com os franceses da França Antártica, que ocuparam a região da baía de Guanabara. Essa aliança, liderada por Cunhambebe, ficou conhecida como Confederação dos Tamoios. Em 1563, José de Anchieta partiu com Manuel da Nóbrega de São Vicente para a aldeia de Iperoig, com o objetivo de pacificar os tupinambás. Anchieta permaneceu refém durante vários meses em Iperoig, enquanto Manuel da Nóbrega voltou a São Vicente acompanhado de Cunhambebe para acertar o tratado de paz conhecido como Paz de Iperoig.

Enquanto os remanescentes tupinambás da Guanabara e de Cabo Frio se embrenharam mata adentro, abrindo espaço para a fundação do Rio de Janeiro, a população da região de Iperoig, em sua maioria, permaneceu em seus locais. Com o objetivo de assegurar a posse portuguesa da colônia, o então governador-geral empreendeu um esforço para colonizar a área. Assim, em 28 de outubro de 1637, a Aldeia de Iperoig foi elevada a vila, com o nome de Vila Nova da Exaltação à Santa Cruz do Salvador de Ubatuba, subordinada à sessão norte da Capitania de Itanhaém.

Ao longo do século XVIII, a produção agrícola cresceu e a Baía de Ubatuba se transformou no mais movimentado porto da Capitania de São Vicente. Em 1789, entretanto, o governo de Lorena determinou que toda exportação só poderia ser feita pelo Porto de Santos, o que levou à primeira decadência econômica de Ubatuba. O governador seguinte, Melo de Castro e Mendonça, concedeu novamente o direito ao livre comércio da vila.