Igreja Matriz de Nossa Senhora da Conceição - Foto: Marcos Elias de Oliveira Junio (Licença-cc-by-sa-1.0)

No final do século XVIII, foi registrado o surgimento de Portalegre através do avanço de currais de gado que se estendiam até a várzea do rio Açu/Apodi. O Capitão-mor Manoel Nogueira Ferreira ergueu a primeira fazenda do município pela necessidade de procurar paz e tranqüilidade, subindo então para a serra. A terra foi demarcada com um toro de madeira (dormentes). Daí o primeiro nome da Vila ser considerado Serra dos Dormentes. No ano de 1740, a vila teve seus primeiros e legítimos fundadores, os irmãos portugueses Clemente Gomes d’Amorim e Carlos Vidal Borromeu, casado com Margarida de Freitas, filha do Capitão-mor Manoel Ferreira. Em 1752, dona Margarida de Freitas adoeceu.

Ela e seu marido fizeram votos de cura a Nossa Senhora de Sant’Ana, construindo uma capela em homenagem à santa pela graça alcançada. O segundo nome de Portalegre veio através dessa devoção, passando a se chamar Serra de Sant’Ana. Os irmãos portugueses, fundadores da vila, antes de receber do governo as concessões da terra já faziam benfeitorias e como não havia Títulos ou Cartas de Doação, o Capitão-mor Francisco Martins arrendava as terras pertencentes a Portugal. Por isso, a mudança do nome para “Serra do Regente” (da regência).

No dia 12 de junho de 1761, a pedido do governador de Pernambuco, o juiz de Recife, Dr. Miguel Caldas Caldeira de Pina Castelo Branco, foi enviado à vila para demarcar a terra para os índios Paiacus que viviam na Ribeira do Apodi. A fundação oficial da vila de Portalegre aconteceu no dia 8 de dezembro do 1761, em virtude da Carta-Régia de 1755, e Alvará-Regio, também de 1755. Segundo Câmara Cascudo, Portalegre foi a terceira vila a ser fundada no Rio Grande do Norte, sendo antecedida de Nova Extremoz do Norte (região que atualmente pertence a Ceará-Mirim), e da vila Nova Arês.

A presença dos índios está registrada no documento datado de 3 de novembro de 1825, que fala da prisão e fuzilamento dos índios na vila de Portalegre. Os índios Luisa Cantofa e João do Pego, incentivadores da revolta indígena contra os moradores da vila, conseguiram escapar. Mais tarde, Cantofa foi assassinada, acompanhada de sua neta Jandi, no momento em que rezava o Ofício. O local do assassinato fica localizado, atualmente, na Bica. Portalegre foi destaque na Revolução de 1817, conhecida como Revolução Republicana, que lutou contra o poder imperial. Por esse motivo, é considerada a capital revolucionária do Oeste Potiguar.