Uma cidade verticalizada - Foto: Juniordnts (Licença-cc-by-sa-3.0)

Entre o fim do Pleistoceno e início do Holoceno, começaram a ser ocupadas áreas por grupos de caçadores que se estabeleceram próximo aos rios e fontes d’água, adaptando-se, assim, às árduas condições dos sertões. As mais antigas datações radiocarbônicas de enterramentos humanos da região do Seridó são de aproximadamente 10 mil anos atrás, encontrada no município de Parelhas. Nessa época, os grupos humanos coabitavam com espécimes hoje extintas de megafauna, como tigres dentes-de-sabre, mastodontes, paleolamas, preguiças gigantes e tatus gigantes.

As pinturas rupestres encontradas na região são agrupadas em uma subtradição, que é a representação visual de um universo simbólico primitivo, não necessariamente pertençam aos mesmos grupos étnicos podendo estar separados por cronologias distantes; sendo chamada de subtradição Seridó, caracterizada por figuras de pirogas (embarcações rudimentares), objetos e ornamentos corporais e representação de plantas, dando ideia de paisagem. São constantes ainda temas como a caça, envolvendo animais como veados, emas, tucanos, onças, araras e capivaras; dança ritual em torno de árvore e o lúdico, na forma de “jogos”. A sociedade da Subtradição Seridó era estritamente hierárquica, caracterizada pelas representações de antropomorfos com cocares sobre a cabeça, identificadores de sua alta posição social.

A região da Ribeira do Seridó era habitada pelos índios cariris e tarairiús, divididos em cinco grandes grupos: canindés, cariris, jenipapos, sucurus e pegas. O primeiro contato e tentativa de colonização se deu pelos flamengos, no entanto não obteve sucesso devido à Guerra dos Bárbaros ou Confederação Cariri. Em 1687, chega às terras o coronel Antônio de Albuquerque da Câmara, para combater os gentios, usando a Casa Forte do Cuó como base militar. No entanto o ambiente continuava tenso, a ponto do então Governador Geral do Brasil, Matias da Cunha em 1688, convocar os serviços do bandeirante Domingos Jorge Velho, que combateu vindo a prender o cacique Canindé que em 1692 firmou um acordo de paz com os portugueses.

O povoamento se deu inicialmente por paraibanos e pernambucanos à procura de terras para criação de gado, uma vez que a Carta Régia de 1701 proibia o criatório de gado a menos de 10 léguas do litoral para não interferir na produção de cana-de-açúcar. Foram concedidas sesmarias como recompensa por feitios militares, como a expulsão dos holandeses e para padres, com a construção da capela em honra a Sant'Ana em 1695. Já em 1700 se deu a fundação do Arraial de Queiquó, por Manuel de Souza Forte. No entanto as primeiras famílias a se instalarem plenamente se deu a partir de 1720, por portugueses vindos principalmente do norte de Portugal e Açores.

Em 1735, a elevação do arraial do Queiquó a povoação e, posteriormente, a sede de freguesia, provocariam uma crise com a província da Paraíba, devido aos limites do território seridoense reivindicado por ambas as províncias. Caicó, judicial e religiosamente, pertencia à comarca e à freguesia de Nossa Senhora do Bonsucesso do Piancó, atualmente cidade de Pombal, no sertão da Paraíba. A disputa pelos limites administrativos entre as duas províncias decorria, em parte, pela ausência de autonomia do Rio Grande. A capitania esteve subordinada juridicamente à Paraíba até 1818, quando foi criada a Comarca de Natal.