Quando os franceses chegaram à atual cidade de Alcântara, encontraram uma aldeia tupinambá chamada de Tapuitapera (antiga aldeia dos Tapuias, rivais que haviam sido expulsos pelos Tupis). Com a retomada da região pelos portugueses, os índios perderam a proteção oferecida pelos franceses e se tornaram vítimas constantes de violências. Assassinatos, comércio, escravidão e até um surto de varíola, em 1663, que fez dos nativos as suas maiores vítimas, são os principais motivos do desaparecimento dos índios da região.

A cidade tornou-se importante ponto de ligação por vias fluviais entre São Luís e Belém e serviu de base para os portugueses na expulsão dos holandeses em São Luís. Logo depois, em 1648, foi elevada a vila de Santo Antônio de Alcântara (esta palavra, de origem árabe, significa A Ponte e remete a uma antiga ponte romana de um sítio nos arredores de Lisboa, cidade de origem do donatário da capitania de Cumã, Antônio Coelho Carvalho). Segundo levantamentos, cerca de 8.000 pessoas circulavam por Alcântara nas épocas de maior movimento, número surpreendente já que sua população se dispersava pelo interior. Na sede foram construídos o pelourinho, a Câmara e igreja. A parte alta da cidade foi reservada para a burocracia, igrejas e casas dos senhores, ficando o comécio mais próximo ao porto.

A economia da vila se baseava na plantação e engenhos de cana, cuja produção era levada de barco até São Luís, onde se concentravam o comércio e os serviços. Embora a vila já se firmasse como local preferido para residência dos senhores da região, sua atividade produtora era ainda pequena e desorganizada. Em 1682, com a fundação da Companhia de Comércio do Maranhão, a vila começa a estruturar suas fazendas, que atingiriam o auge a partir de 1755, data da criação da Companhia de Geral de Comércio do Grão-Pará e Maranhão. Arroz, açúcar, gado e algodão - este exportado para o mercado inglês em plena Revolução Industrial - eram os principais produtos da região.

Nem epidemias de varíola, em 1799 e cólera, dois anos depois, impediram o súbito crescimento da vila. Dez mil escravos chegaram a trabalhar nas fazendas no auge do período exportador. Números de 1856 indicam a existência de 81 fazendas de cereais, 22 engenhos de açúcar, 24 fazendas de gado e mais de 100 salinas na cidade. Tanta prosperidade econômica criou uma verdadeira aristocracia em Alcântara. As famílias abastadas pautavam-se pelas últimas modas inglesas e francesas, importando produtos e costumes. Uma visita do imperador D. Pedro II, que acabou nunca aparecendo, tornou-se motivo de disputa entre duas poderosas famílias da cidade. Os filhos dos senhores e barões iam estudar na Europa, formando uma elite intelectual que gerou governadores da província do Maranhão e representantes na Câmara e Senado do Império.

A educação em Alcântara ficava com os padres mercedários e jesuítas. De calça de casemira e saias de balões, as famílias iam a São Luís desfrutar o intenso circuito cultural da cidade, em especial as peças no teatro União, futuro teatro Arthur Azevedo. Em suas casas, organizavam festas dançantes e saraus. Muitas são as causas apontadas para o declínio econômico em que Alcântara mergulhou no final do séc. XIX, para nunca mais se recuperar: abolição da escravatura, evolução de técnicas agrícolas, exploração excessiva do solo, recuperação do cultivo de algodão nos EUA após a Guerra de Secessão, fim da Companhia Geral de Comércio, lutas pela Indepêndencia do Brasil, maior facilidade no transporte da produção de outras áreas do país. Em 1896 a população se reduz a 4.000 habitantes, a Igreja Matriz está fechada e as plantações de algodão quase não existem mais.

As áreas das fazendas foram ocupadas pelos ex-escravos, que deram origem a muitos povoados ainda hoje existentes. O patrimônio histórico da cidade sofreu inúmeras baixas, desde o roubo de peças das casas por colecionares e moradores até confisco de peças da igreja pelo governo federal em 1889. Estes saques, aliados a um total descaso pelas construções, significaram a decadência definitiva para a memória de Alcântara. O conjunto de sobrados que sobreviveram ao descaso e ao tempo, alguns com paredes de pedra e cal e ainda com fachadas revestidas por azulejos portugueses, foram tombadas pelo Iphan em 1948 como Patrimônio Nacional.