Calle de San Agustin - Foto: Einer Rivera - Dominio Publico

A cultura de Puerto Hormiga, que se encontra na costa do Caribe, em particular na área do delta do rio Sinú até a baía de Cartagena, parece ser a primeira comunidade humana documentada no que hoje é a Colômbia. Os arqueólogos estimam que, por volta de 4000 a.C, a cultura formativa estava localizada próxima das fronteiras dos atuais departamentos de Bolívar e Sucre. Nesta área, escavações encontraram os mais antigos objetos de cerâmica das Américas, datados em torno de 4000 a.C. Acredita-se que a principal razão da proliferação de sociedades primitivas nesta zona tenha sido os climas amenos e a abundância de vida silvestre, o que permitiu aos habitantes caçadores uma vida confortável.

Pesquisadores apontam que o declínio da cultura de Puerto Hormiga, bem como dos assentamentos próximos, aconteceu em torno de 3000 a.C. O surgimento de uma cultura mais desenvolvida, a Monsú, viveu, segundo hipóteses, próxima dos atuais bairros de Pasacaballos e Ciénaga Honda, no extremo norte da ilha Barú. Esta cultura fazia uso da cerâmica, habilidade que parece ter sido herdada da antiga cultura de Puerto Hormiga. Eles também desenvolveram uma economia mista de agricultura e manufatura básica. A dieta dos Monsú se baseava principalmente em mariscos, e peixes de águas doce e salgada.

O progresso da sociedade do Sinú, nos atuais departamentos de Córdoba e Sucre, ofuscou os primeiros desenvolvimentos ao redor da Baía de Cartagena. Até a colonização espanhola, muitas culturas derivadas das famílias linguísticas de Karib, Malibu e Arawak viveram ao longo da costa caribenha da Colômbia. No final da era pré-colombiana, a Sierra Nevada de Santa Marta foi o lar do povo Tayrona, cuja língua estava estreitamente relacionada com a família linguística Chibcha.

As tentativas falhas, feitas por Alonso de Ojeda, de criar Antiga del Darién em 1506, além dos subsequentes esforços igualmente mal sucedidos de Diego de Nicuesa de realizar a fundação de San Sebastián de Urabá em 1517, fizeram com que a costa sul do mar caribenho se tornasse pouco atrativo para os colonizadores europeus. Eles preferiram, ao invés, as já melhor conhecidas Hispaniola e Cuba. Apesar da Casa de Contratação ter dado permissão para Rodrigo de Bastidas (1460-1527) conduzir, mais uma vez, uma expedição para esta área, ele explorou a costa e descobriu o delta do Rio Magdalena, em sua primeira viagem de Guajira para o sul, em 1527. A jornada terminaria no Golfo de Urabá, localização dos primeiros assentamentos mal sucedidos. De Nicuesa e De Ojeda notaram a existência de uma grande baía no caminho que faziam de Santo Domingo até Urubá, ou para o istmo do Panamá, o que encorajou Bastidas a investigar e a se interessar novamente pela região.

Cartagena foi um dos mais importantes portos comerciais durante o período colonial espanhol nas Américas. Era especialmente utilizado para escoar ouro e prata aos portos da Espanha de Cartagena, Cádiz e Sevilha para a Coroa Espanhola . O ouro e a prata, extraídos de minas, principalmente, em Nova Granada e no Peru eram transportados até Cartagena, e embarcados nos galeões espanhóis, passando pelo porto de Havana, Cuba com destino aos portos da Espanha. Veio a se tornar, ao longo do período colonial, um dos maiores centros do comércio de escravos oriundos da África (juntamente com Veracruz, México; era a única cidade oficialmente autorizada, pela Coroa Espanhola, a realizar o comércio de escravos nas Américas.

Os primeiros escravos africanos que chegaram em Cartagena foram transportados por Pedro de Heredia e usados, como mão-de-obra, como cortadores de cana, em abrir estradas, construir prédios e fortalezas e, também, para destruir tumbas da população aborígene do Sinú. Os agentes das portuguesas Companhia de Cacheu, Rios e Comércio da Guiné e, mais tarde, da Companhia de Cacheu e Cabo Verde venderam escravos para Cartagena, os quais seriam usados para trabalhar em minas na Venezuela, nas Antilhas Espanholas, na Nova Granada e no Peru.